Электронная библиотека российских диссертаций Электронная библиотека российских диссертаций Электронная библиотека российских диссертаций Электронная библиотека российских диссертаций Электронная библиотека российских диссертаций Электронная библиотека российских диссертаций
Каталог

Обратная связь

Я ищу:

Содержимое электронного каталога российских диссертаций

Диссертационная работа:

Кирлан Владислав Владимирович. Прогноз и молекулярный дизайн гетероорганических соединений с комплексом заданных свойств : 02.00.17 Кирлан, Владислав Владимирович Прогноз и молекулярный дизайн гетероорганических соединений с комплексом заданных свойств (Разработка методов, программная и практическая реализация) : Дис. ... канд. хим. наук : 02.00.17 Уфа, 2003 343 с. РГБ ОД, 61:04-2/221


Для получения доступа к работе, заполните представленную ниже форму:


*Имя Отчество:
*email



Содержание диссертации:

ВВЕДЕНИЕ 5

1. Обзор литературы 8

1.1. Предпосылки и возможности молекулярного дизайна и прогноза химических соединений с заданными свойствами 8

1.2. Способы описания структуры соединений 10

1.3. Характеристика методов выявления закономерностей qspr и qsar. 17

1.4. Подходы и компьютерные системы выявления связи между строением и свойствами химических соединений 22

1.5. Характеристики классов исследуемых соединений 33

1.5.1. Характеристика производных бензимидазола и их антигельминтная активность 33

1.5.2. Анализ зависимостей между строением и гербицидным действием гетероциклических производных амидо-и иминосодержащих гетероциклических соединений 35

1.5.3. Характеристика биологической активности производных оксикарбоновых кислот 38

1.6. Заключение по литературному обзору 41

2. Разработка методов, алгоритмов и программная реализация модулей системы исследование связи «структура-свойства» прогноза и дизайна 43

2.1. Разработка метода формирования решающего набора признаков 43

2.2. Разработка модуля формирования исходной информации на основе различных систем ввода молекулярных структурных формул 47

2.2.1. Разработка алгоритмов выявления циклических систем, приведение их к псевдоканоническому коду, сравнение и идентификация 48

2.2.2. Разработка алгоритма приведения нумерации элементов структуры к псевдоканоническому виду 53

2.3. Разработка метода прогнозной оценки соединений с широким диапазоном оценок свойства 54

2.4. Разработка системы прогноза взаимонезависимых свойств на основе банка моделей 57

2.5. Программная реализация компьютерной системы анализа связи «структура свойства» с применением рассмотренных подходов 58

2.5.1. Компьютерная система исследования связи «структура-свойства» SARD-21 58

2.5.2. Программная реализация метода сокращения признакового пространства 66

2.5.3. Программная реализация конвертора различных систем ввода 67

2.5.4. Разработка модуля комплексного прогноза и дизайна «взаимозависимых» свойств на основе многоуровнего иерархического прогнозирующего комплекса 76

2.5.5. Разработка модуля комплексного прогноза и дизайна «взаимонезависимых» свойств 81

2.5.6. Разработка модуля анализа и визуализации результатов различных этапов исследования связи «строение-свойства» 83

2.5.6.1. Диспетчерское, аналитическое и графическое представление расчетных процедур системы исследования связи «структура-свойства» 84

2.5.6.2. Графическое и матричное представление направлений дизайна и целенаправленного синтеза исследуемых структур 85

2.5.7. Системное меню SARD-21 88

3. Анализ связи «структура -активность» производных бензимидазола 93

3.1. Характеристика массивов исследуемых структур 93

3.2. Характеристика моделей антигельминтной активности 94

3.3. Анализ характера влияния признаков на антигельминтную активность 97

3.4. Дизайн и прогноз 101

3.5. Сравнение результатов разных систем ввода структурной информации 109

4. Исследование связи «структура-токсичность», прогноз токсичности производных оксикарбоновых кислот 115

4.1. Формирование математических моделей прогноза интервальных значений токсичности (арил)гетерилпроизводных оксикислот (АГОК) 115

4.2. Формирование иерархического комплекса прогноза токсичности (арил)гетерилпроизводных оксикислот 129

5. Комплексный дизайн и прогноз производных бензимидазола, сульфонилмочевины и оксикарбоновых кислот . 142

5.1. Дизайн и прогноз производных бензимидазола по антигельминтной активности и токсичности 142

5.2. Дизайн и прогноз производных сульфонилмочевины 145

5.2.1. Анализ направлений модификации и целенаправленного синтеза 145

5.2.2. Молекулярный дизайн производных сульфонилмочевины и других амидо и иминосодержащих гетероциклических соединений 150

5.3. Прогноз комплекса целевых свойств производных оксикарбоновых кислот 154

6. Описание работы с системой SARD-21 157

6.1. Описание модуля формирования исходной информации на основе различных систем ввода молекулярных структурных формул 158

6.2. Описание модуля формирования банка моделей 159

6.3. Описание модуля формирования таблицы моделей 162

6.4. Описание модуля формирования схем обхода по ЭПК 164

6.5. Описание модуля визуализации процесса выполнения и результатов исследования 166

6.5.1. Описание модуля просмотра структур в химическом виде 167

6.5.2. Описание модуля просмотра файлов очередности замены 168

6.5.3. Описание модуля просмотра любых файлов 169

6.6. Описание модуля визуализации анализа мест замены исследуемых структур 170

ВЫВОДЫ 175

ЛИТЕРАТУРА 177

ПРИЛОЖЕНИЕ 188 



Введение диссертации:

Актуальность темы. Для поиска и целенаправленного синтеза соединений с определенными характеристиками наряду с традиционными методами в настоящее время достаточно активно привлекаются методы компьютерной химии и анализа связи «структура - свойства». Их использование позволяет выявлять скрытые закономерности и теоретически оценивать комплекс свойств химических соединений ещё на досинтетической стадии и стадии тестирования.

При целенаправленном синтезе наиболее существенным моментом, наряду с прогнозом, является конструирование новых соединений с заданным комплексом свойств. Это позволяет исключить нежелательные варианты на ранних стадиях планирования синтеза, предложить оптимальные структуры эффективных и токсикологически безопасных соединений, тем самым снизить затраты ресурсов на синтез и испытания. Для анализа связи «структура - свойства» и прогноза разработаны подходы и успешно эксплуатируются ряд систем, таких как PASS, MFTA, HYBOT, CoMFA и др. С их помощью можно прогнозировать разнообразные характеристики, в том числе и комплекс свойств. Однако, не всегда системы ориентированны на процедуры формализованного компьютерного дизайна конкретных соединений с комплексом свойств, особенно на основе фрагментарного подхода.

Некоторые свойства химических соединений имеют широкий диапазон количественных значений (например, токсикологические характеристики, такие как острая токсичность DL5o и др.). На практике часто ориентируются на их интервальные значения (например, классы опасности, токсичности и пр.). При исследовании связи «структура -свойства» ориентация на определённые интервальные значения, корректно отражающие изменение этих свойств, более предпочтительна. Прогноз интервальных значений соответствует большинству практических задач. Реализация результатов при дизайне конкретных соединений однозначна и имеет минимум неопределённости, тогда как реализация количественных результатов в процедурах дизайна неоднозначна и практически неприемлема.

В связи с этим возникает необходимость разработки методов оценки комплекса свойств, в том числе с широким диапазоном измерений, результаты которых можно было бы активно и удобно (в виде компьютерной системы) использовать не только для прогноза, но и на стадии конструирования. Поэтому исследования в этом направлении перспективны и актуальны.

Цель работы: создание и реализация в практических исследованиях модулей компьютерной системы молекулярного дизайна и прогноза гетероорганических соединений с заданными свойствами.

В соответствии с поставленной целью проведены исследования и получены результаты по трём направлениям:

1. Разработка математических методов для отдельных модулей системы анализа связи «структура-свойства».

2. Программная реализация разработанных модулей и создание компьютерной системы.

3. Исследование связи «структура-свойства», дизайн и прогноз на основе сформированной системы.

Научная новизна. Впервые путём понижения размерности признакового пространства на основе принципа максимальной информативности, минимальной взаимозависимости и оптимального «покрытия» новых распознаваемых объектов разработан метод формирования решающего набора признаков для модели распознавания свойств химических соединений.

Разработан новый алгоритм выявления замкнутых подграфов неориентированного графа (циклических фрагментов молекулярных структурных формул), заключающийся во фронтальном параллельном рассмотрении всех возможных ребер и цепей, исходящих из каждой вершины графа.

Разработан метод прогнозной оценки свойств соединений, имеющих широкий диапазон оценок, для которого не может быть применена обычная дихотомическая процедура формирования модели. Сущность метода заключается в последовательном ступенчатом сужении прогнозируемых интервалов в рамках комплекса иерархических моделей. Границы интервалов устанавливаются автоматически путем оптимизации распознавания свойств соединений на стадии формирования моделей, а также алгоритмов прогноза.

Практическая ценность работы. Созданная компьютерная система анализа связи «структура - свойства» с использованием разработанных методов и алгоритмов, иерархические комплексы прогноза токсичности и база знаний, содержащая материалы по целенаправленному конструированию производных бензимидазола, оксикарбоновых кислот, сульфонилмочевины применяются: в научно-исследовательской работе НИТИГ АН РБ при выборе оптимальных направлений целенаправленного синтеза и для оценки токсичности новых химических соединений; в научных работах сотрудников и аспирантов кафедры физики УГНТУ и У ТИС при исследовании связи «структура - свойства»; в образовательном процессе и при экспресс оценки острой токсичности биологически активных соединений на кафедре гигиены БГМУ.

Основные положения и результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на республиканской научно-практической конференции молодых учёных (Уфа, 2000); конференции «Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений» (Саратов, 2000); XIII Международной научной технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Тула, 2000); международной научно-практической конференции «Современные информационные технологии» (Пенза, 2000); международной научно-практической конференции «Методы и алгоритмы прикладной математики в технике, медицине и экономике» (Новочеркасск, 2001); II Международной научно-практической конференции «Компьютерные технологии в науке, производстве, социальных и экономических процессах» (Новочеркасск, 2001).

Реклама


2006-20011 © Каталог российских диссертаций