Электронная библиотека российских диссертаций Электронная библиотека российских диссертаций Электронная библиотека российских диссертаций Электронная библиотека российских диссертаций Электронная библиотека российских диссертаций Электронная библиотека российских диссертаций
Каталог

Обратная связь

Я ищу:

Содержимое электронного каталога российских диссертаций

Диссертационная работа:

Карманова Татьяна Михайловна. Совершенствование методов стандартизации и оценки качества лекарственных средств группы нестероидных противовоспалительных средств (на примере диклофенака натрия) : диссертация ... кандидата фармацевтических наук : 15.00.02 / Карманова Татьяна Михайловна; [Место защиты: Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений]. - Москва, 2005. - 131 с. РГБ ОД,


Для получения доступа к работе, заполните представленную ниже форму:


*Имя Отчество:
*email



Содержание диссертации:

ВВЕДЕНИЕ 6

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. 11

1. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ. 11

1.1. Введение. 11

1.2. Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства: [ история открытия и механизмы действия. 11

1.3. Классификация НПВП. 14

1.4. Применение диклофенака натрия в медицине и его место в ряду НПВП. 15

1.5. Фармакокинетика диклофенака натрия. 19

2. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ДИКЛОФЕНАКА НА ТРИЯ И МЕТОДЫ ОЦЕНКИ КАЧЕСТВА. 21

2.1. Строение и синтез. 21

2.2. Методы анализа. 23

2.3. Требования к качеству субстанции диклофенака натрия. 28

3. ТРЕБОВАНИЯ К КАЧЕСТВУ ТАБЛЕТОК ДИКЛОФЕНАКА НА ТРИЯ. 38

3.1. Номенклатура таблетированных лекарственных форм диклофенака натрия. 38

3.2. Фармакопейные требования. 39

П. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ. 44

1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОСТОРОННИХ ПРИМЕСЕЙ В ОБРАЗЦАХ ДИКЛОФЕНАКА НАТРИЯ. 44

1.1. Материалы и методы исследования. 44

1.2. Результаты и их обсуждение. 54

1.3. Выводы. 60

2. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОСТАТОЧНЫХ КОЛИЧЕСТВ ОРГАНИЧЕ СКИХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ В СУБСТАНЦИЯХ ДИКЛОФЕНАКА НАТРИЯ. 61

2.1. Пределы содержания остаточных органических растворителей. 61

2.1.1. Растворители, которых необходимо избегать. 61

2.1.2. Растворители, которые должны нормироваться. 62

2.1.3. Растворители с низким токсичным потенциалом. 62

2.1.4. Растворители, для которых не найдено адекватных токсикологических данных. 63

2.1.5. Оценка содержания остаточных органических растворителей в лекарственных препаратах. 64

2.2. Методы определения остаточных органических растворителей в лекарственных средствах. 66

2.3. Материалы и методы исследования. 68

2.3.1. Условия проведения анализа. 68

2.3.2. Результаты и их обсуждение. 73

2.4. Выводы. 79

3. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ДИКЛОФЕНАКА НА ТРИЯ ИЗ ТАБЛЕТОК. 81

3.1. Общие положения. 81

3.2. Растворение как показатель качества лекарственных форм. 84

3.2.1. Аппаратура и условия проведения теста «растворение». 85

3.3. Материалы и методы исследования. 88

3.4. Проведение исследования. 89

3.4.1. Исследование препарата «Вольтарен, таблетки, покрытые оболочкой, 25 мг». 89

3.4.2. Исследование препарата «Неодол, таблетки, покрытые кишеч-норастворимой оболочкой, 50 мг». 93

3.4.3. Исследование препарата «Ортофен, таблетки, покрытые оболочкой, 25 мг». 97

3.4.4. Исследование препарата «Диклофенак-ратиофарм, таблетки, покрытые оболочкой, 25 мг». 101

3.5. Выводы. 112

ВЫВОДЫ. 114

Литература. 117 



Введение диссертации:

Актуальность темы.

В течение последнего десятилетия вопросы стандартизации и контроля качества лекарственных средств продолжают оставаться актуальными как на международном, так и на национальном уровне [59]. Это обусловлено рядом причин:

1. Общим увеличением числа зарегистрированных лекарственных средств, которые выпускаются в различных лекарственных формах для разного способа введения, с разной скоростью и длительностью высвобождения. Одно и то же лекарственное средство выпускается различными фармацевтическими фирмами под разными торговыми наименованиями.

2. Введением в медицинскую практику высокоактивных веществ, принадлежащих к новым классам природных и синтетических соединений.

3. Экономическими изменениями на фармацевтическом рынке за счет включения в сферу обращения на международном и региональном уровне, наряду с готовыми лекарственными средствами, лекарственных веществ (субстанций), а также вспомогательных веществ.

4. Вовлечением в сферу производства лекарственных средств организаций и предприятий различных форм собственности, не занимавшихся ранее фармацевтическим производством (коммерческие структуры, предприятия химической промышленности, военно-промышленного комплекса).

В ведущих странах мира национальная политика в области обеспечения высокого качества лекарственных средств базируется на системе GMP, которая регламентирует контроль исходного сырья и производственный процесс в целом. В России центр тяжести этой политики переносится на контроль качества готового продукта [39, 40]. Совокупность фармакопейных показателей в сочетании с объективными методами контроля является в настоящее время единственным средством, гарантирующим возможность ме дицинского применения лекарственных средств. В связи с этим проблема повышения эффективности контроля качества лекарственных средств путем разработки национальных стандартов качества, не уступающих международному уровню, является актуальной [2, 4].

Это в первую очередь относится к лекарственным веществам, нормативная документация на которые не соответствует современным требованиям: не предусмотрено нормирование посторонних примесей, остаточных органических растворителей и других показателей, которые позволяют дать сравнительную оценку качества субстанций, производимых различными фирмами [49, 54].

В качестве объекта наших исследований был выбран диклофенак натрия, один из наиболее широко применяемых нестероидных противовоспалительных препаратов. В настоящее время на территории РФ зарегистрировано 7 субстанций диклофенака натрия зарубежных производителей и одна субстанция российского производства. Количество зарегистрированных в РФ различных лекарственных форм, содержащих диклофенак натрия, к 2005 году составило более 400 наименований, около 70 % которых - таблетирован-ные лекарственные формы [23].

Качество готовых лекарственных средств в значительной степени определяется уровнем требований к исходным субстанциям, который должен быть не ниже фармакопейного и обеспечивать безопасность медицинского применения лекарственного средства. Целью настоящего исследования явилась разработка Государственных стандартов качества диклофенака натрия и его таблетированных лекарственных форм с учетом современных гармонизированных требований путем сравнительной оценки качества субстанций различных производителей. Задачи исследования: 1. Оценить уровень требований к диклофенаку натрия по данным ведущих зарубежных фармакопеи и другой нормативной документации для обоснования выбора нормативных показателей с целью последующего включения в Государственный стандарт качества.

2. Экспериментально установить уровень посторонних примесей в субстанциях диклофенака натрия различных производителей методом ВЭЖХ с целью сформировать требования к качеству лекарственного вещества по разделу «Посторонние примеси» для последующего включения в проект ФС «Диклофенак натрия».

3. Определить природу и установить фактический уровень остаточных органических растворителей в субстанциях диклофенака натрия различных производителей методом ГЖХ для обоснования норм их содержания в лекарственном веществе.

4. На основании полученных результатов составить проект нормативного документа «Диклофенак натрия» для XII издания Государственной фармакопеи.

5. Изучить высвобождение диклофенака натрия из таблетированных лекарственных форм различных производителей для последующего формирования раздела «Растворение» в проекте Государственного стандарта качества «Диклофенак натрия, таблетки, покрытые кишечнорас-творимой оболочкой».

Научная новизна.

Предложены методы стандартизации диклофенака натрия по показателям «Посторонние примеси» и «Остаточные органически растворители» в соответствии с современным уровнем развития фармакопейного анализа в направлении гармонизации испытаний и норм.

В условиях теста «Растворение» проведено экспериментальное изучение высвобождения диклофенака натрия из таблетированных лекарственных форм различных производителей относительно препарата сравнения «Воль-тарен, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 25 мг».

Получены профили растворения, которые могут быть использованы при выборочном контроле лекарственного средства и для подтверждения по стоянства состава и технологи производства в течение всего срока регистрации на территории РФ.

Практическая значимость работы.

На основании полученных экспериментальных результатов сформулированы требования к качеству субстанции диклофенака натрия по показателям «Посторонние примеси» и «Остаточные органические растворители», включенные в проект ФС «Диклофенак натрия» для Государственной фармакопеи XII издания.

По результатам изучения высвобождения диклофенака натрия из таб-летированных форм различных производителей рассчитаны коэффициенты подобия и различия относительно препарата сравнения с целью решения вопроса об их фармацевтической эквивалентности. Полученные результаты подтверждают необходимость оценки качества твердых дозированных форм по показателю «Растворение» в сочетании с профилем растворения действующего вещества.

Связь темы с проблемным планом фармацевтических наук.

Работа выполнена в соответствии с планом НИР кафедры фармацевтической химии «Совершенствование контроля качества лекарственных средств (№ 01.200.110545)». Тема диссертации утверждена на заседании Ученого совета фармацевтического факультета ММА имени И.М. Сеченова (протокол № 10 от 27.12.99).

Внедрение в практику.

На основании выполненных экспериментальных исследований разработаны проекты нормативных документов «Диклофенак натрия» и «Диклофенак натрия, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой», представленные в Фармакопейный Государственный комитет.

Апробация работы.

Апробация работы проведена на межкафедральной конференции фармацевтического факультета ГОУ ВПО ММА имени И.М. Сеченова Росздрава (протокол № 5 от 17.12.04).

Публикации по работе.

По результатам выполненных исследований опубликовано 8 работ. На защиту выносятся:

1. Результаты сравнительного изучения посторонних примесей методом ВЭЖХ в субстанциях диклофенака натрия различных производителей для обоснования норм их содержания в объекте исследования.

2. Результаты определения остаточных органических растворителей методом ГЖХ в субстанциях диклофенака натрия различных производителей и обоснование их нормирования с учетом требований ОФС 42-0004-01 «Остаточные органические растворители».

3. Экспериментальное установление фармацевтической эквивалентности таблетированных форм диклофенака натрия на основании изучения высвобождения действующего вещества и расчета коэффициентов различия и подобия относительно препарата сравнения.

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, трех глав экспериментальной части, выводов, списка литературы.

Работа изложена на 133 страницах машинописного текста, содержит 18 таблиц, 31 рисунок. Список литературы включает 77 источников отечественной и 57 источников зарубежной литературы.

Реклама


2006-20011 © Каталог российских диссертаций