Электронная библиотека российских диссертаций Электронная библиотека российских диссертаций Электронная библиотека российских диссертаций Электронная библиотека российских диссертаций Электронная библиотека российских диссертаций Электронная библиотека российских диссертаций
Каталог

Обратная связь

Я ищу:

Содержимое электронного каталога российских диссертаций

Диссертационная работа:

Мартиросова Гаяне Александровна. "Разработка методик анализа триметазидина дигидрохлорида в лекарственных преператах и биологических жидкостях" : диссертация ... кандидата фармацевтических наук : 15.00.02 / Мартиросова Гаяне Александровна; [Место защиты: ГОУВПО "Пятигорская государственная фармацевтическая академия"].- Пятигорск, 2009.- 170 с.: ил.


Для получения доступа к работе, заполните представленную ниже форму:


*Имя Отчество:
*email



Содержание диссертации:

Стр.
Введение 6

I Обзор литературы

Глава 1 Триметазидина дигидрохлорид. Фармакологическая 11

активность. Способы получения и анализа

  1. Современные лекарственные препараты для 11 профилактики и лечения заболеваний сердечнососудистой системы

  2. Структура, источники получения, свойства 16 триметазидина дигидрохлорида

1.3" Методы анализа триметазидина дигидрохлорида 18

Выводы по обзору литературы 21

II Экспериментальная часть

Список сокращений 22

Объекты и методы исследования 23

Глава 2 Использование метода УФ-спектрофотометрии для 25

стандартизации триметазидина дигидрохлорида в
лекарственных препаратах
2.1 Разработка оптимальных условий анализа 25

триметазидина дигидрохлорида методом УФ-спектрофотометрии

  1. Потенциометрическое определение константы 28 ионизации триметазидина дигидрохлорида

  2. Изучение спектральных характеристик 32 триметазидина дигидрохлорида

  3. Изучение влияния вспомогательных веществ на 35 спектр поглощения триметазидина дигидрохлорида в таблетках

  4. Использование УФ - спектрофотометрии для 36 идентификации и количественного определения

триметазидинадигидрохлорида в таблетках, покрытых 36
оболочкой
2.1.5 Валидация методики количественного определения 40

УФ - спектрофотометрическим методом триметазидина дигидрохлорида в таблетках, покрытых оболочкой

  1. Использование УФ - спектрофотометрии для 43 определения однородности дозирования триметазидина дигидрохлорида в таблетках, покрытых оболочкой

  2. Использование УФ - спектрофотометрии для 44 проведения испытания «Растворение» триметазидина дигидрохлорида таблеток, покрытых оболочкой

Выводы по главе 2 47

Глава 3 Разработка методик стандартизации триметазидина 48

дигидрохлорида в таблетках хроматографическими методами

  1. Совершенствование методики идентификации 48 триметазидина дигидрохлорида в таблетках с помощью метода тонкослойной хроматографии

  2. Выбор условий ВЭЖХ для качественного и 51 количественного анализа триметазидина в лекарственных препаратах

  3. Разработка методики определения посторонних 61 примесей методом ВЭЖХ

  4. Валидационная оценка методик определения 70 количественного содержания и постороних примесей триметазидина дигидрохлорида в таблетках, покрытых оболочкой, методом ВЭЖХ

  5. Разработка методики определения однородности 85 дозирования триметазидина дигидрохлорида в таблетках, покрытых оболочкой

  6. Разработка методик стандартизации триметазидина 87

в шипучих таблетках методом ВЭЖХ 87

1 Определение распадаемости и рН раствора шипучих 87
таблеток. Разработка методики подлинности и
количественного определения триметазидина
дигидрохлорида в шипучих таблетках методом ВЭЖХ и

ее валидационная оценка

  1. Испытание на однородность дозирования 90 триметазидина дигидрохлорида в шипучих таблетках методом ВЭЖХ

  2. Разработка методики определения посторонних 91 примесей триметазидина дигидрохлорида в шипучих таблетках методом ВЭЖХ и ее валидация

Изучение стабильности лекарственных препаратов 94 триметазидина дигидрохлорида и установление сроков годности

  1. Изучение стабильности триметазидина 94 дигидрохлорида в таблетках, покрытых оболочкой, и установление сроков годности

  2. Изучение стабильности триметазидина 95 дигидрохлорида в шипучих таблетках, выбор стабилизатора и установление сроков годности

Выводы по главе 3 101

Изучение биофармацевтических параметров 103 триметазидина дигидрохлорида в шипучих таблетках и воспроизведенных таблетках

Использование теста «Растворение» для изучения 103 фармацевтической эквивалентности триметазидина дигидрохлорида в таблетках, покрытых оболочкой

Изучение условий экстракции триметазидина 108
дигидрохлорида из водных растворов
1 Расчет основных констант, характеризующих 112

процесс экстрагирования исследуемого вещества 112

2 Обоснование выбора массы навески биологического 113
объекта

Изолирование триметазидина дигидрохлорида из 114
биологических жидкостей

  1. Изолирование и определение триметазидина 115 дигидрохлорида в моче

  2. Изолирование и определение триметазидина 120 дигидрохлорида в плазме крови

Фармакокинетическое исследование триметазидина 123
дигидрохлорида в таблетках

Выводы по главе 4 129

Общие выводы 131

Литература 133

Приложение 144

*/

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ



Введение диссертации:

Актуальность темы. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) называют эпидемией XX века, которая, к сожалению, продолжается и в XXI веке. По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире от сердечнососудистых заболеваний умирает около 12 млн. человек. Социальную значимость проблемы усиливает наблюдающаяся тенденция к возникновению инсультов и инфарктов у лиц молодого возраста.

Как правило, возникновение ССЗ провоцирует увеличение числа факторов, вызывающих образование свободных радикалов: курение, артериальная гипертония, гиперхолестеринемия, злоупотребление алкоголем, избыточная масса тела, наследственная предрасположенность. Поэтому одним из направлений фармацевтической химии и фармакологии является поиск лекарственных препаратов уменьшающих или устраняющих повреждающее действие свободных радикалов на нейроны и кардиомиоциты.

Одним из лекарственных препаратов этого направления является предуктал (триметазидина дигидрохлорид или 1-[(2,3,4 - триметоксифенил) - метил] -пиперазина дигидрохлорид), созданный в лабораториях фирмы «Сервье» во Франции.

На базе этого лекарственного средства в России налажено производство таблеток триметазидина дигидрохлорида. Однако, выпускаемого количества триметазидина дигидрохлорида явно недостаточно. Для расширения производства лекарственного препарата фирма «Максфарм» приступила к разработке таблеток триметазидина дигидрохлорида, покрытых оболочкой. Кроме того, известны положительные результаты исследований эффективности триметазидина дигидрохлорида при острой ишемии мозга и сердца, свидетельствующие о возможности разработки лекарственного препарата с более высокой биодоступностью, в том числе шипучих таблеток [Смирнов А.В. и соавт.,1998 г; Пархоменко А.Е. и соавт., 1996 г, 2001 г; Реброва Т.Ю. и соавт., 2004 г; Терещенко С.Н. и соавт., 2006 г].

Для внедрения указанных новых технологий необходимо на основе результатов исследований физико-химических свойств основного компонента

и вспомогательных веществ обосновать состав лекарственных форм, теоретически и практически подтвердить возможность стандартизировать разработанные лекарственные средства аналитическими методами.

Кроме того, необходимо разработать методики анализа триметазидина дигидрохлорида в биологических жидкостях, которые позволят установить его фармакокинетические характеристики и определить биоэквивалентность новых лекарственных препаратов по отношению к оригинальному зарубежному препарату.

Поэтому разработка методик анализа триметазидина дигидрохлорида для установления норм качества новых лекарственных препаратов и определения его в биологических жидкостях является актуальной задачей фармацевтической науки и практики.

Цель и задачи исследований. Целью настоящей работы является разработка методик анализа новых лекарственных препаратов (генериков) триметазидина дигидрохлорида с целью стандартизации и определения его в биологических жидкостях.

Реализация поставленной цели возможна при решении следующих задач:

-усовершенствовать или разработать методики определения подлинности триметазидина дигидрохлорида в предложенных лекарственных препаратах;

-усовершенствовать или разработать новые методики количественного определения триметазидина дигидрохлорида в таблетках, методики определения однородности дозирования в таблетках, покрытых оболочкой, и в шипучих таблетках по 0,02 г и провести их валидацию. Исследовать разработанные лекарственные препараты по тесту «Растворение»;

-разработать методики контроля чистоты и стабильности триметазидина дигидрохлорида в предлагаемых лекарственных препаратах;

-установить сроки годности лекарственных препаратов;

-разработать методики определения триметазидина дигидрохлорида в биологических жидкостях, провести фармакокинетические исследования созданных лекарственных препаратов;

-подготовить проекты Фармакопейных статей предприятия (ФСП) на

предлагаемые лекарственные препараты триметазидина дигидрохлорида.

Научная новизна. На основании изучения химических и физико-химических свойств триметазидина обоснованы оптимальные условия УФ -спектрофотометрического, хроматографического анализа триметазидина дигидрохлорида в разработанных лекарственных препаратах и оптимальные условия изолирования и определения триметазидина дигидрохлорида в биологических жидкостях.

Для идентификации, определения количественного содержания и однородности дозирования триметазидина дигидрохлорида в таблетках найдены оптимальные условия УФ - спектрофотометрического анализа. В соответствии с найденными значениями констант ионизации показано, что оптимальным растворителем является 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной, что позволяет исключить используемый для этой цели в нормативной документации спирт метиловый.

Установлены основные параметры хроматографического поведения: чувствительность, значения Rf, сорбент триметазидина дигидрохлорида в таблетках, покрытых оболочкой, методом тонкослойной хроматографии.

Найдены оптимальные условия идентификации, определения количественного содержания триметазидина дигидрохлорида и его посторонних примесей в таблетках методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). В результате проведенной валидационной оценки методик установлено наличие высокой воспроизводимости, точности, отсутствие систематической ошибки.

С помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии изучена стабильность триметазидина дигидрохлорида в шипучих таблетках. Обоснован новый состав лекарственного препарата - триметазидина дигидрохлорида шипучие таблетки по 0,02 г. Показано, что триметазидина дигидрохлорид стабилен в шипучих таблетках в течение 1,5 лет при использовании в их составе лимонной кислоты и натрия гидрокарбоната в соотношении 1:0,9.

Методом математического планирования эксперимента (латинский квадрат) установлено влияние на процесс изолирования триметазидина дигидрохлорида

методом жидкость-жидкостной экстракции из водных растворов значения рН среды и природы органического растворителя. Установлены закономерности экстракции триметазидина дигидрохлорида, позволяющие рассчитать коэффициент распределения, степень экстракции, объем органического растворителя и число экстракций, необходимых для максимального извлечения лекарственного вещества из биологической жидкости.

Разработаны методики определения триметазидина дигидрохлорида в биологических жидкостях (кровь, моча). Для триметазидина дигидрохлорида в таблетках рассчитаны основные фармакокинетические параметры, подтверждено увеличение биодоступности триметазидина дигидрохлорида из шипучих таблеток по сравнению с предукталом на 18,6%.

Установлено методом in vitro и in vivo, что триметазидина дигидрохлорида таблетки, покрытые оболочкой, фармацевтически эквивалентны и биоэквивалентны по отношению к оригинальному лекарственному препарату.

Практическая значимость результатов исследований. В результате исследования разработаны методики идентификации, определения посторонних примесей, однородности дозирования и количественного определения

предлагаемых лекарственных препаратов триметазидина дигидрохлорида физико-химическими методами. Методики характеризуются простотой выполнения, экспрессностью, высокой чувствительностью и позволяют достоверно оценивать качество исследуемых лекарственных препаратов.

Методами «ускоренного старения» и хранения в естественных условиях определен срок годности триметазидина дигидрохлорида таблеток, покрытых оболочкой - 3 года.

Результаты экспериментальных исследований использованы в подготовке Фармакопейных статей предприятия на предлагаемые лекарственные препараты.

Внедрение результатов исследования в практику. Работа выполнялась по договору от 01.12.2001 г. с ОАО «Максфарм» г. Рязань. По результатам исследований разработаны проекты фармакопейных статей предприятия и пояснительные записки на шипучие таблетки триметазидина дигидрохлорида и таблетки, покрытые оболочкой.

Проект ФСП на таблетки триметазидина дигидрохлорида 0,02 г, покрытые оболочкой, передан заказчику ОАО «Максфарм» (акт внедрения от 11.01.2007 г.). Основные положения, выдвигаемые на защиту.

  1. Определение константы ионизации позволяет обосновать оптимальный растворитель (0,1 М раствор кислоты хлористоводородной) для спектрофотометрического анализа триметазидина дигидрохлорида.

  2. Найденные условия анализа методом ВЭЖХ можно использовать для подтверждения подлинности триметазидина дигидрохлорида в исследуемых лекарственных препаратах, а также при определении его количественного содержания и возможных продуктов деструкции.

  3. Оптимальные условия экстракции триметазидина дигидрохлорида из водных растворов, обоснованные методом «латинского квадрата», позволили разработать методики для определения его в крови и моче.

4. Триметазидина дигидрохлорида таблетки, покрытые оболочкой,
фармацевтически эквивалентны и биоэквивалентны по отношению к
оригинальному лекарственному препарату. Биодоступность таблеток шипучих
превышает биодоступность предуктала на 18,6%.

Апробация и публикация результатов исследования. Основные положения диссертационной работы доложены на 58-62 региональных конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава» (г. Пятигорск 2003-2007 гг.).

По материалам диссертации опубликовано 11 работ. Из них одна работа в журнале, рекомендованном ВАК России.

Связь задач исследований с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава», номер государственной регистрации 01.200101060.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 169 страницах машинописного текста, содержит 42 таблицы, 34 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы, включающего 116 источников, в том числе 19 иностранных, и приложений.

Реклама


2006-20011 © Каталог российских диссертаций