Электронная библиотека российских диссертаций Электронная библиотека российских диссертаций Электронная библиотека российских диссертаций Электронная библиотека российских диссертаций Электронная библиотека российских диссертаций Электронная библиотека российских диссертаций
Каталог

Обратная связь

Я ищу:

Содержимое электронного каталога российских диссертаций

Диссертационная работа:

Чугаев Дмитрий Владиславович. Влияние оптической изометрии на фармакокинетику препаратов атенолола : диссертация ... кандидата фармацевтических наук : 15.00.02 / Чугаев Дмитрий Владиславович; [Место защиты: ГОУВПО "Московская медицинская академия"].- Москва, 2009.- 114 с.: ил.


Для получения доступа к работе, заполните представленную ниже форму:


*Имя Отчество:
*email



Содержание диссертации:

Введение 6

Глава 1. Обзор литературы 8

  1. Теоретические основы изомерии, оптической активности 8

  2. Взаимосвязь стереохимии с эффективностью и безопасностью лекарственных средств 17

  1. Фармакокинетические различия в действии оптических изомеров различных лекарственных средств 21

  2. Фармакокинетические различия в действии оптических изомеров атенолола 26

1.3. Методики анализа изомеров 29

Выводы по главе 40

Экспериментальная часть 41

Глава 2. Материалы и методы , 41

  1. Материалы, оборудование, реактивы 41

  2. Объекты анализа, содержащие атенолол 43

  3. Тактика фармакокинетического исследования 45

  4. Обработка результатов 48

2.4.1 .Оценка хроматографических параметров 48

2.4.2. Статистическая обработка результатов количественного

определения 49

Глава 3. Разработка методики определения изомеров атенолола 51

  1. Выбор оптимальных условий разделения изомеров атенолола 51

  2. Приготовление растворов сравнения атенолола 53

  3. Оценка хроматографических параметров разделения изомеров атенолола на выбранных подвижных фазах 54

3.3.1. Требования к хроматографическим параметрам 54

3.3.2. Оценка хроматографических параметров в выбранных

условиях разделения 56

3.4. Разработка методики количественного определения 60

Выводы по главе 66

Глава 4. Определение содержания изомеров атенолола в субстанциях

и таблетках 67

  1. Определение содержания изомеров атенолола разработанной методикой в образцах субстанций 67

  2. Определение содержания изомеров атенолола и их высвобождение из таблеток различных производителей 72

  1. Изучение высвобождения изомеров атенолола из таблеток различных производителей 72

  2. Изучение соотношения содержания изомеров в зарегистрированных таблетках атенолола разных производителей 75

Выводы по главе 80

Глава 5. Фармакокинетическое исследование изомеров атенолола 81

  1. Методика определения изомеров атенолола в плазме крови 81

  2. Анализ фармакокинетических данных 82

  3. Динамика концентраций R,S- атенолола в плазме крови 83

Выводы по главе 99

Общие выводы 101

Список литературы 102

ПРИЛОЖЕНИЯ 118

Список сокращений и обозначений.

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография ГФ - Государственная Фармакопея ИК - инфракрасный НД - нормативная документация НФ - неподвижная фаза ПФ - подвижная фаза т.т. — теоретические тарелки ТСХ - тонкослойная хроматография УФ - ультрафиолетовый ФС — фармакопейная статья

ЯМР - спектроскопия ядерного магнитного резонанса а - селективность ао/0 - доверительная вероятность АХ - полуширина доверительного интервала 5 - деформационные колебания є% - относительная погрешность г) — валентные колебания As - фактор симметрии

ВР - British Pharmacopoeia (Британская Фармакопея) ЕР — Европейская Фармакопея

IP - The International Pharmacopoeia (Международная Фармакопея) JP — The Japanese Pharmacopoeia (Японская Фармакопея) k' — коэффициент ёмкости N — число теоретических тарелок R — коэффициент линейной корреляции

RSD - relative standart deviation (относительное стандартное отклонение) S — исправленное выборочное среднее квадратичное отклонение (стандартное отклонение)

S/N — отношение «сигнал/шум» S - исправленная выборочная дисперсия

Sxcp - исправленное среднее квадратическое отклонение средней выборочной (стандартная ошибка) t (a, f) коэффициент Стьюдента tR— время удерживания

USP - United States Pharmacopoeia (Фармакопея США) Хср — выборочное среднее



Введение диссертации:

1. Актуальность темы.

Стереохимическая специфичность является одним из важнейших свойств всей живой природы. Известно широкое распространение в живой природе оптически активных органических соединений [1,4]. Оптически активны белки, полисахариды, нуклеиновые кислоты, флавоноиды, аминокислоты, ряд витаминов (например, витамины К, Е, С - макромолекулы построены из асимметричных фрагментов) [34,51,120].

Большая часть ферментов также проявляет стереохимическое действие, при этом они инициируют превращение только одного из нескольких стереоизомерных веществ (субстратов) [3,10]. Сорбенты: крахмал, целлюлоза также стереоспецифичны и сорбируют одни из оптически активных веществ в большей степени, чем другие. Во многих случаях из двух оптически активных форм лекарственных препаратов специфическое фармакологическое действие проявляет лишь одна форма или проявляют обе формы, но с различной активностью. Асимметричные синтезы в живых организмах осуществляется с помощью ферментов, молекулы которых также асимметричны, то есть "асимметрия рождает асимметрию" [12]. Еще в 1860 году Пастер высказал предположение, что асимметрия молекулярного строения образует "четкую границу между живой и неживой природой" [12,29]. Учитывая различное действие отдельных стереоспецифических лекарственных препаратов, возникает необходимость в разделении их на соответствующие изомеры, и затем индивидуальное исследование их фармакологических и токсикологических свойств, установления их чистоты с применением современных способов анализа. Для проведения таких исследований необходимо использовать современные специфические методы анализа (поляриметрию, хроматографию, спектроскопию ЯМР,

электрофорез и др.)- Таким образом, необходимо изучать лекарственные препараты и биологически активные соединения с учетом их оптической активности, что позволит значительно повысить их фармакологическое действие и снизить токсичность. Важно это и для лекарственных веществ, влияющих на сердечно-сосудистую систему — бета-блокаторов (ацебутолол, пропранолол, атенолол, бупранолол, надолол), блокаторов кальциевых каналов (никардипин, верапамил), и для других лекарственных веществ. Всё вышесказанное определило цель и задачи настоящего исследования.

2. Цель планируемого исследования.

Изучить влияние оптической изомерии на фармакокинетику лекарственных средств, на примере атенолола.

3. Задачи исследования.

  1. Разработать методику количественного определения R- и S-энантиомеров атенолола в растворах и плазме крови.

  2. Определить содержание R- и S- атенолола в субстанциях атенолола различных серий.

  3. Определить содержание R- и S- атенолола в таблетках различных производителей.

  4. Изучить высвобождение R- и S- атенолола из таблеток различных производителей в условиях in vitro.

5. Изучить фармакокинетику R- и S- атенолола у здоровых
добровольцев после однократного перорального приема.

4. Научная новизна.

Разработана методика идентификации, разделения и количественного определения изомеров атенолола методом ВЭЖХ в растворах и плазме крови.

Впервые изучены особенности фармакокинетики изомеров атенолола после однократного перорального приема препаратов атенолола различных производителей.

Впервые изучено соотношение изомеров атенолола в субстанциях и препаратах разных производителей.

Определена динамика высвобождения R- и S- атенолола из таблеток в условиях in vitro.

5. Практическая значимость.

Полученные результаты показывают необходимость определения R- и S- изомеров в препаратах атенолола, при стандартизации и проведении фармакокинетических исследований.

6. Личный вклад соискателя.

Автором лично разработана методика количественного определения энантиомеров атенолола в растворах и плазме крови методом ВЭЖХ, определено содержание R- и S- атенолола в субстанциях и таблетках атенолола различных производителей, изучено высвобождение R- и S-изомера атенолола в условиях in vitro, изучена фармакокинетика изомеров атенолола у пациентов после однократного перорального приема, проведена статистическая обработка и анализ полученных результатов.

7. Апробация работы.

Апробация работы проведена на кафедре фармацевтической химии с курсом токсикологической химии ММА им. И.М.Сеченова 15 сентября 2008 года.

Основные результаты работы доложены на XV-м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008г.), восьмом конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2007г.), конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2008г.).

8. Связь задач исследования с проблемным планом.

Диссертационная работа выполнена на кафедре фармацевтической химии с курсом токсикологической химии ММА им. И.М.Сеченова в соответствии с плановой темой «Совершенствование контроля качества лекарственных средств» (номер государственной регистрации -01.200.110545).

9. Публикации по работе.

По результатам проведенных исследований опубликовано 5 печатных работ, в том числе одна в издании, рекомендованном ВАК РФ.

Реклама


2006-20011 © Каталог российских диссертаций